天津2025年3月17日 /美通社/ -- 2025年2月26日，生物醫(yī)藥界因一則定價(jià)公告激起千層浪——全球首款間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（Mesenchymal Stromal Cells, MSC）療法Ryoncil（瑞昂西爾）單次輸注定價(jià)19.4萬(wàn)美元，一個(gè)療程需要輸注8次，完整療程費(fèi)用突破155萬(wàn)元美元，折合人民幣1100萬(wàn)元以上。這劑"天價(jià)藥"的背后，不只是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的驚人數(shù)字，更是一場(chǎng)歷時(shí)三十載的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞認(rèn)知革命。

1.      歷史困局：干細(xì)胞標(biāo)簽下的科學(xué)迷霧

1991年，美國(guó)Case Western Reserve大學(xué)Arnold Caplan教授基于其科學(xué)研究和臨床前試驗(yàn)，杜撰了一個(gè)名詞術(shù)語(yǔ)"間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells, MSC）" ^[1]，用于描述在間充質(zhì)組織中發(fā)現(xiàn)的一種具有分裂和分化能力的特殊細(xì)胞群，這些細(xì)胞被寄望其在組織再生修復(fù)中展現(xiàn)巨大的潛力^[1-2]。

1992年，隨著MSC的發(fā)現(xiàn)，Osiris Pharmaceuticals公司成立，致力于開(kāi)發(fā)MSC藥物。

2012年，美國(guó)FDA拒絕了Osiris的骨髓來(lái)源藥物Prochymal的上市申請(qǐng)。其宣稱的干細(xì)胞修復(fù)機(jī)制與其臨床數(shù)據(jù)脫節(jié)，且缺乏可驗(yàn)證的效力測(cè)定方法支持。這一結(jié)論在Osiris的2012年SEC文件與美國(guó)FDA 2017年細(xì)胞治療指南中均有跡可循。這一失敗揭示了關(guān)鍵問(wèn)題：缺乏有效的效力測(cè)定、未見(jiàn)明確的作用機(jī)制以及未證實(shí)MSC在體內(nèi)發(fā)揮"干細(xì)胞"的分化能力。

2013年，Mesoblast公司收購(gòu)Prochymal，并將其更名為Ryoncil（Remestemcel-L），其通用名中保留的"-stem-"（干細(xì)胞的"干"）詞綴為接下來(lái)艱難的上市之路埋下了伏筆。

2019年5月，Ryoncil首次向美國(guó)FDA提交了NDA申請(qǐng)，但遭到美國(guó)FDA拒絕，主要原因包括單臂試驗(yàn)證據(jù)不足和CMC（化學(xué)、制造和控制）數(shù)據(jù)不足。

2023年8月，Ryoncil二次申報(bào)NDA。雖補(bǔ)充4年生存率數(shù)據(jù)，仍因缺失成人患者對(duì)照試驗(yàn)及CMC缺陷被美國(guó)FDA再次駁回。

這些反復(fù)的失敗暴露了MSC藥物領(lǐng)域的重大缺陷。Ryoncil雖然被標(biāo)記為間充質(zhì)干細(xì)胞，但臨床試驗(yàn)并未證明其分化能力是組織修復(fù)的機(jī)制。相反，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，MSC的治療效果是通過(guò)其在歸巢后調(diào)控其所在組織的微環(huán)境實(shí)現(xiàn)的，與干細(xì)胞的作用機(jī)制相悖。因此，MSC的真實(shí)身份在細(xì)胞治療行業(yè)一直模糊不清，被干細(xì)胞的名稱所掩蓋。更為重要的是細(xì)胞治療行業(yè)對(duì)MSC的作用機(jī)理認(rèn)識(shí)模糊，將其當(dāng)作干細(xì)胞使用導(dǎo)致臨床治療效果不穩(wěn)定。

2.      科學(xué)突破：從干細(xì)胞到基質(zhì)細(xì)胞的蛻變

2016年Arnold Caplan通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察，糾正了他之前對(duì)MSC的定義，將其重新定義為"間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞"（mesenchymal stromal cell，MSC）或"藥用信號(hào)細(xì)胞"(medicinal signaling cell，MSC) ^[3]。這一重新定義對(duì)MSC的治療應(yīng)用至關(guān)重要，然而，當(dāng)時(shí)仍缺乏區(qū)分MSC與干細(xì)胞的特異性標(biāo)志，導(dǎo)致MSC繼續(xù)被誤標(biāo)為干細(xì)胞。

2022年8月，天士力干細(xì)胞研發(fā)團(tuán)隊(duì)的閆凱境博士等在《iSCIENCE》雜志發(fā)表了題為"Transcriptomic heterogeneity of cultured ADSCs corresponds to embolic risk in the host"的論文^[4]。該研究首次使用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)結(jié)合AI分析，系統(tǒng)深入地分析了MSC的單細(xì)胞水平轉(zhuǎn)錄組特征。結(jié)果表明，MSC是基質(zhì)細(xì)胞而非干細(xì)胞，即使來(lái)自同一供體的同一組織，MSC也是有異質(zhì)性的。而異質(zhì)性正是風(fēng)險(xiǎn)不可控和療效不一致的根本原因。

2025年2月，閆凱境博士等在《Heliyon》雜志發(fā)表題為"Unveiling distinctions between mesenchymal stromal cells and stem cells by single-cell transcriptomic analysis"的論文^[5]。這是一項(xiàng)具有里程碑意義的研究。通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序和擬時(shí)間軌跡分析，研究團(tuán)隊(duì)揭示了MSC和干細(xì)胞之間的根本區(qū)別。這些區(qū)別不僅明確區(qū)分了MSC與干細(xì)胞，還為MSC的身份鑒定提供了明確的生物標(biāo)志物，為MSC產(chǎn)品建立了制備標(biāo)準(zhǔn)。這項(xiàng)研究為MSC療法的推進(jìn)掃清了障礙。

3.      監(jiān)管突圍：MSC的歷史轉(zhuǎn)折點(diǎn)

2024年10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了由閆凱境博士帶領(lǐng)的天士力干細(xì)胞研發(fā)團(tuán)隊(duì)提交的全球首個(gè)明確稱為間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSC）療法的臨床試驗(yàn)^[6]，標(biāo)志著從混淆的干細(xì)胞療法向真正的MSC療法的轉(zhuǎn)變。這引發(fā)了細(xì)胞治療監(jiān)管的一系列連鎖反應(yīng)。

2024年12月，緊隨全球首款間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞IND的批準(zhǔn)，美國(guó)FDA立即批準(zhǔn)了Ryoncil間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法上市^[7]——這標(biāo)志著世界上第一個(gè)間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)。

2025年3月，中國(guó)CDE批準(zhǔn)了天士力干細(xì)胞研發(fā)團(tuán)隊(duì)申請(qǐng)的中國(guó)首款間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的臨床試驗(yàn)^[8]，標(biāo)志著間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法的持續(xù)進(jìn)步和廣泛認(rèn)可。

天價(jià)邏輯——為科學(xué)認(rèn)知買單

當(dāng)Ryoncil的定價(jià)刷新公眾對(duì)"天價(jià)藥"的常規(guī)想象時(shí)，人們或許未曾意識(shí)到：這張賬單中真正昂貴的并非那袋懸浮的細(xì)胞，而是人類跨越三十年認(rèn)知鴻溝的代價(jià)。

從"干細(xì)胞"到"基質(zhì)細(xì)胞"的轉(zhuǎn)變，是整個(gè)行業(yè)對(duì)MSC本質(zhì)的重新解碼。那些投入到"干細(xì)胞"概念中的研發(fā)成本、那些因機(jī)制模糊而折戟的臨床試驗(yàn)、那些因安全風(fēng)險(xiǎn)引發(fā)的監(jiān)管挑戰(zhàn)——所有這些沉沒(méi)成本，共同造就了"天價(jià)"的誕生。

在這場(chǎng)革命中， Ryoncil價(jià)格公布反應(yīng)的不僅是首款間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞即將走入市場(chǎng)，更是這場(chǎng)來(lái)之不易的科學(xué)認(rèn)知路程。