上海2021年3月23日 /美通社/ -- 近日，領(lǐng)星與中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院張弩教授合作撰寫(xiě)學(xué)術(shù)論文“Circular RNA-encoded oncogenic E-cadherin variant promotes glioblastoma tumorigenicity through activation of EGFR–STAT3 signalling”，發(fā)表于“Nature Cell Biology”，IF：20.042。
研究背景（Background）
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是一種常見(jiàn)的、惡性腦部神經(jīng)腫瘤，其中約50%的患者攜帶驅(qū)動(dòng)基因EGFR突變。
CirRNAs通常代指閉合環(huán)狀RNAs，已有研究表明部分circRNA能夠翻譯成蛋白，參與調(diào)控神經(jīng)發(fā)育等過(guò)程。然而，有關(guān)circRNA調(diào)控GBM發(fā)生的研究較為缺乏。
本研究中，作者鑒定出膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中高表達(dá)的環(huán)狀RNA（circ-E-Cadherin），其編碼的蛋白能夠特異性激活EGFR-STAT3促進(jìn)GBM的發(fā)生。
研究結(jié)果（Results）
1，Circ-E-Cad能夠翻譯成蛋白，且在GBM中高表達(dá)
作者分別通過(guò)10組配對(duì)的腫瘤組織及癌旁對(duì)照組織的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、核糖體印記測(cè)序分析，鑒定出Circ-E-Cad在腫瘤組織及PDO（Patient Derived Organoid）中高表達(dá)。同時(shí)，circ-E-Cad高表達(dá)腫瘤患者生存期更短。
進(jìn)一步通過(guò)分析，作者發(fā)現(xiàn)Circ-E-Cad能夠翻譯成由254氨基酸組成的蛋白質(zhì)，其末端由14個(gè)特異的氨基酸組成。
2，Circ-E-Cad參與調(diào)控腫瘤的發(fā)生
作者分別在GSCH2S中構(gòu)建circ-E-Cad過(guò)表達(dá)細(xì)胞系，在GSC387和GSC4121中構(gòu)建circ-E-Cad敲減細(xì)胞系。通過(guò)細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)circ-E-Cad與腫瘤細(xì)胞的干性相關(guān)，提示其參與調(diào)控了腫瘤的發(fā)生。
3，Circ-E-Cad作為分泌蛋白，其C端與EGFR的CR2結(jié)構(gòu)域結(jié)合
為了探究circ-E-Cad具體的調(diào)控機(jī)制，作者完成了circ-E-Cad末端蛋白的體外純化，通過(guò)截?cái)囿w等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其C端能夠特異性的結(jié)合EGFR的CR2結(jié)構(gòu)域。
4，Circ-E-Cad是一種不依賴表皮生長(zhǎng)因子的激活通路
已知EGFR能夠受到表皮生長(zhǎng)因子EGF的刺激，作者分別使用EGF和circ-E-Cad與細(xì)胞孵育，發(fā)現(xiàn)EGF并不能激活下游STAT3等蛋白磷酸化，而circ-E-Cad則能夠激活STAT3的磷酸化，這說(shuō)明circ-E-Cad是一種不依賴于EGF的信號(hào)途徑。
5，靶向Circ-E-Cad能夠增強(qiáng)抗EGFR抗腫瘤活性
最后，作者分別探究了EGFR抑制劑、circ-E-Cad抑制劑的抗腫瘤活性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，單獨(dú)使用circ-E-Cad抑制劑組的抗腫瘤效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用EGFR抑制劑組。同時(shí)，當(dāng)兩種抑制劑同時(shí)使用時(shí)，具有最好的抗腫瘤活性。
研究結(jié)論（Conclusions）
本研究中，作者闡述了環(huán)狀RNA編碼的蛋白（circ-E-Cad）通過(guò)激活EGFR-STAT3信號(hào)通路調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生。此外，circ-E-Cad抑制劑與EGFR靶向藥物聯(lián)合治療有望成為腦膠質(zhì)瘤治療方案。
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