上海2023年2月1日 /美通社/ -- 近日，Nature Reviews Drug Discovery發(fā)布文章，預(yù)測了2023年全球暢銷藥Top10榜單，其中，IL-4R單抗被認(rèn)為將首次躋身其中。作為可治療多種自身免疫疾病領(lǐng)域的靶點(diǎn)，針對IL-4R的研發(fā)熱度近年來不斷升溫，在賽諾菲之后，國內(nèi)三生國健等研發(fā)的IL-4R單抗也展現(xiàn)出了出色的療效。

• 靶點(diǎn)簡介

在過敏性疾病的發(fā)病機(jī)理中，Th2扮演關(guān)鍵角色，在Th2細(xì)胞介導(dǎo)的2型免疫反應(yīng)中，可見IL-4/13處于中樞位置（見圖1），IL-4Rα是IL-4與IL-13受體的共同亞基，也是目前開發(fā)最為火熱的靶點(diǎn)之一。

IL-4是1980年代發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子，由于翻譯后修飾的不規(guī)則模式，特別是糖基化，其分子量在12至20KDa之間變化。其分子結(jié)構(gòu)具有球狀疏水核心，由三個二硫鍵和四個α-螺旋連接在一起，呈左旋束狀。IL-4Rα作為其受體由兩個纖連蛋白結(jié)構(gòu)域（fnIII）連接，每個結(jié)構(gòu)域由六個β片組成，紅色的環(huán)區(qū)域表示IL-4配體結(jié)合的區(qū)域。

IL-4主要由活化的CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生，但它也由NKT細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和2型先天性淋巴細(xì)胞（ILC2）產(chǎn)生。IL-4可以誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化成Th2細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生更多細(xì)胞因子，啟動2型炎癥反應(yīng)，此外，IL-4和IL-13還共同誘導(dǎo)分化后的嗜酸性粒細(xì)胞向炎癥部位移動、誘導(dǎo)B細(xì)胞中IgM同種型轉(zhuǎn)換為IgE以啟動IgE/FcεRI通路。而且，IL-4及IL-13還可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞替代性活化，在誘導(dǎo)粘液產(chǎn)生、杯狀細(xì)胞產(chǎn)生、平滑肌收縮及誘導(dǎo)肥大細(xì)胞增多癥方面也有多種作用。總的來說，IL-4可以作用于廣泛的靶細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、造血前體細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、NK細(xì)胞和成纖維細(xì)胞以及未列出的其他細(xì)胞。

IL-4的這些生物學(xué)活性均通過與位于靶細(xì)胞膜上的特異性受體IL-4R結(jié)合來發(fā)揮。IL-4R由802氨基酸殘基組成，分子量為140kDa，屬于紅細(xì)胞生成素受體超家族成員。存在兩種IL-4R類型，每一種都由兩個蛋白質(zhì)亞基組成，這些亞基在IL4與IL4Rα亞基結(jié)合時形成異二聚體。其中I型IL-4受體由IL-4Rα亞基和γc亞基組成，II型IL-4受體由IL-4Rα和IL-13Rα1組成。I型受體主要在造血細(xì)胞中表達(dá)，幾乎是T細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和小鼠B細(xì)胞中唯一的IL-4受體。相比之下，II型受體的表達(dá)僅限于非造血細(xì)胞，其不表達(dá)常見的γc亞基。IL-4Rα、γc和IL-13Rα1的差異表達(dá)決定了每種細(xì)胞對IL-4和IL-13的敏感性。

• 信號通路

IL-4能夠與兩種受體結(jié)合，與I型IL-4R結(jié)合激活JAK1和JAK3，而JAK1和TYK2是通過II型IL-4R參與。I型受體僅與IL-4結(jié)合，而II型受體同時與IL-4和IL-13結(jié)合。IL-4Rα細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的磷酸化導(dǎo)致信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子Stat6的募集和磷酸化；因此，IL-4的大部分功能是通過Stat6執(zhí)行的。IL-4Rα作為2型炎癥通路中I型受體和II型受體的關(guān)鍵組成部分，阻斷IL-4Rα可同時阻斷兩個2型免疫反應(yīng)的強(qiáng)效調(diào)節(jié)因子——IL-4和IL-13，通過I型受體和II型受體發(fā)揮作用，阻斷Th2炎癥的中樞通路，實(shí)現(xiàn)"雙靶點(diǎn)"的作用機(jī)制。

• IL-4/IL-4R適應(yīng)癥

通過分析Th2通路中相關(guān)靶點(diǎn)代表性藥物的主要獲批的適應(yīng)癥布局，目前IL-4Rα的適應(yīng)癥譜最為廣闊，涵蓋了多種過敏性疾病：

除了目前已獲批的適應(yīng)癥外，Dupilumab還在開發(fā)慢性阻塞性肺病（COPD）、大皰性類天皰瘡（BP）等適應(yīng)癥，另外大量研究和文獻(xiàn)也表明IL-4/IL-4R在其他疾病中也發(fā)揮重要作用。

實(shí)體瘤中：現(xiàn)有研究已經(jīng)通過幾種疾病研究了IL-4與腫瘤進(jìn)展之間的關(guān)系，除了癌癥患者中IL-4的表達(dá)增強(qiáng)外，各種癌細(xì)胞中IL-4受體的數(shù)量也有所增加，而正常細(xì)胞IL-4R的數(shù)量要少得多。在乳腺癌、膀胱癌等組織切片上也觀察到大量IL-4R表達(dá)。Sachin puri等人在腦膜瘤方面的研究表明，大多數(shù)人腦膜瘤大量顯示IL-4受體，并且證明了大多數(shù)腦膜瘤顯示II型IL-4受體而不是I型，通過多項(xiàng)研究證實(shí)，惡性腦腫瘤細(xì)胞系和高級別腦腫瘤標(biāo)本表達(dá)的IL-4R較正常腦腫瘤細(xì)胞系增強(qiáng)。

B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病（B-CLL）中：多項(xiàng)研究表明，CLL患者的B和T細(xì)胞及其培養(yǎng)物中含有高水平的IL-4。IL-4由共刺激T細(xì)胞或CLL B細(xì)胞合成。T細(xì)胞合成的IL-4對腫瘤B細(xì)胞的體外進(jìn)展和生長有重要意義。此外，IL-4、IFN-γ和IFN-α等因子刺激白血病細(xì)胞的生存能力、存活和凋亡抑制。

艾滋病毒感染中：IL-4也可以在HIV感染和疾病進(jìn)展中發(fā)揮作用。它啟動HIV共受體表達(dá)，即CXCR-4和DC-SIGN，并刺激HIV執(zhí)行，從而加速疾病發(fā)病。向Th2反應(yīng)的轉(zhuǎn)變在艾滋病的發(fā)病機(jī)制中具有重要意義，與此同時，Th0狀態(tài)或細(xì)胞因子產(chǎn)生的非典型系統(tǒng)也被揭示。通過細(xì)胞內(nèi)染色和原位雜交，在HIV-1感染患者的Th2表型T細(xì)胞克隆中檢測到IL-4的產(chǎn)生增強(qiáng)。此外，一項(xiàng)研究探索了感染兒童淋巴結(jié)中IL-4水平高時病毒復(fù)制增加。

炎癥性關(guān)節(jié)炎中：炎癥性關(guān)節(jié)炎構(gòu)成一組以滑膜關(guān)節(jié)炎癥以及全身表現(xiàn)為特征的各種風(fēng)濕性疾病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）和強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是炎癥性關(guān)節(jié)炎最普遍的亞型。大量研究表明IL-4 / IL-13細(xì)胞因子參與減少促炎細(xì)胞因子（IL-1β，IL-6，IL-8，TNF）和金屬蛋白酶的產(chǎn)生。它們還抑制活化FcγR和炎性MIP-3蛋白表達(dá)，以及抑制中性粒細(xì)胞活性并保護(hù)滑膜細(xì)胞免于凋亡。從動物和離體關(guān)節(jié)炎模型獲得的結(jié)果表明，IL-4/IL-13抗炎特性在炎癥性關(guān)節(jié)炎治療的背景下可能是有益的。誘導(dǎo)IL-4 / IL-13信號通路可能構(gòu)成治療炎癥性關(guān)節(jié)炎的新型強(qiáng)效方法。

• 靶點(diǎn)藥物研發(fā)情況

Dupilumab（Dupixent®）是全球首個上市的針對IL-4Rα全人體單克隆抗體，由賽諾菲和再生元公司共同開發(fā)，目前已先后被批準(zhǔn)用于特應(yīng)性皮炎（AD）、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病（CRSwNP）、嗜酸性食管炎（EoE）、結(jié)節(jié)性癢疹（PN）等5個適應(yīng)癥，2021年銷售額已達(dá)到64億美金。

Dupilumab可通過以下途徑發(fā)揮作用：（A）Dupilumab可能抑制IL-4與IL-4Rα的結(jié)合，和/或（B）抑制γc募集到IL-4Rα鏈和/或（C）抑制IL-4Rα募集到IL-13Rα1。

AD是一種慢性、容易反復(fù)發(fā)作的疾病，在非致命性疾病中，這是疾病負(fù)擔(dān)第一的皮膚病，發(fā)作時患者身上的多處皮疹會產(chǎn)生劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。在靶向藥物上市之前，國內(nèi)外并沒有一個可以長期安全、有效的治療方法，IL-4Rα靶點(diǎn)藥物給特應(yīng)性皮炎治療帶來了新的選擇，臨床數(shù)據(jù)展示了其優(yōu)異的治療效果。

三生國健認(rèn)為，藥物研發(fā)最終考驗(yàn)的是臨床價值，能否滿足未被滿足的臨床需求，期待IL–4Rα未來有更加驚喜的臨床數(shù)據(jù)出現(xiàn)，造福國內(nèi)外過敏性疾病患者。（作者：三生前沿）

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